当高龄遇上卵巢储备功能减退,干细胞移植能提高不孕女性生育力
导读随着晚婚、晚育妇女人群的不断增加，2016年中国高龄妊娠女性占比升高至31%，预示着高龄女性生育需求增加，自2021年6月起，国家“三胎政策”的落实，有生育需求的高龄女性的比例将会进一步升高。但是随着年龄增加，女性生育能力却下降，因此，我国生育能力下降的DOR患者的助孕需求明显增加，今天让我们来了解一下干细胞在治疗卵巢储备功能减退方面的临床应用。
认识卵巢储备功能减退(DOR)
卵巢储备功能减退(DOR)是指女性由于卵母细胞的数量减少和（或）质量下降，导致卵巢功能不足，引起生育能力下降，同时伴有抗苗勒管激素（AMH）水平降低、窦卵泡数（AFC）减少、基础FSH水平升高 。
可能的危险因素主要有：年龄、遗传因素、医源性因素、自身免疫因素、感染因素、环境因素、社会心理因素等。
DOR患者可能有以下一种或多种临床表现：
1.生育力减低：主要表现为不孕、受孕困难、易早期流产、反复流产、对Gn反应性不良、反复胚胎种植失败等。在DOR初期，仍然存在自然排卵，但患者每月妊娠概率由正常女性的20%~25%下降为5%~10%，而且容易发生自然流产和胎儿染色体畸变。
2.月经紊乱：DOR通常有规律的月经，但也可表现为各种月经紊乱，包括月经稀发或频发、经期延长或缩短、闭经、经量时多时少等。
3.性激素缺乏或波动的相关症状：表现程度不一，与更年期症状类似，但一般较轻或不明显。
在女性不孕因素中约占10%，而40岁以上的女性DOR发生率约50%。DOR患者仍维持正常的月经周期，但卵巢对促排卵药物反应低，助孕结局相对差。卵巢储备功能减退近年来在生殖门诊越来越常见，在试管婴儿助孕的女性中比例也越来越高。
卵巢储备功能减退DOR的诊断
根据2022年《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》推荐使用AMH、AFC、基础FSH并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估。
①AMH：AMH＜1.1ng/ml提示DOR
②AFC：两侧卵巢AFC＜5-7枚，提示DOR
③基础FSH和E2：连续两个月经周期的基础FSH≥10 IU/L提示DOR
基础E2不单独作为DOR的指标，但可有助于解释基础FSH而用于筛查DOR。在月经第2-4天抽外周血对基础FSH进行检测，DOR时E2水平短暂性升高。基础E2＞80pg/ml(293.8pmol/L)者妊娠率较低；但E2水平容易受到卵巢囊肿、基础药物等的影响，波动性大，需注意鉴别。
④年龄：建议35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠的患者，需要积极进行卵巢储备功能评估检测。
为什么会出现卵巢储备功能减退？
一般女性一生只有400~500个卵泡能够发育成熟并排卵，每次月经周期都会损耗1个优势卵泡，随着女性年龄的增长，卵巢内卵泡数量越来越少，直到绝经后卵巢萎缩。
女性正常排卵，体内的卵泡必须经过“卵原细胞→始基卵泡→初级卵泡→次级卵泡→成熟卵泡”的华丽变身。
如果把这个变身比喻为中学校运会1500米长跑，那么，卵原细胞就是该学校的所有学生；始基卵泡，就是初始参赛队员，而初级卵泡、次级卵泡则分别定义为可坚持跑到500米、1000米的队员，成熟卵泡则可定义为冠军。
为何年老会导致DOR？
现有研究认为，卵原细胞的数量在娘胎时就已经决定了，数目有限。然而，女性青春期之后的每一个月经周期，都会有一部分卵原细胞参加卵泡成熟长跑、一去不复返，由此决定了女性的一生中，终有一天队员会跑完了，卵原细胞会被耗竭，即卵巢功能减退迟早会发生。
另外，卵原细胞能否成为始基卵泡，始基卵泡能否进一步发育为成熟卵泡，还取决于女性全身状况以及卵巢微环境。全身状况和卵巢微环境均健康的女性，其体内的绝大部分卵原细胞都能被动员加入长跑比赛，而且每轮比赛都有冠军产生，这一类女性的生殖力良好。而全身状况或卵巢微环境差的女性，卵泡成熟的每个阶段都有可能出问题，或卵原细胞不能参赛，或参赛后无法跑到终点。
卵巢储备功能减退的整体趋势是不可逆，解决生育需求，就是在与时间赛跑，我们既要抓住自然怀孕的可能，又不能耽误选择辅助生育的时机，应该积极采取措施进行调理。
卵巢储备功能减退(DOR)的治疗方法
现代医学最常用的方法，是激素替代治疗，即给病人补充雌激素（E2）、促排卵药等。然而，尽管DOR患者逐年上升，但疗效并无显著提升。
目前常用的治疗 DOR的各种手段， 患者的治愈率（活产率）在 20%以内，也就是说，尚有80%的DOR 患者无法满足生育愿望。
干细胞治疗DOR的临床研究
间充质干细胞（MSCs）具有免疫调节及抗炎、抗凋亡、促进伤口愈合及组织修复、神经保护和神经营养、促血管生成等功能。动物实验发现，MSCs升高DOR模型小鼠性激素水平，显著改善卵巢储备功能、提高生育能力。几个小样本临床研究表明，MSCs治疗可有效提高DOR患者的生殖能力，有望发展为DOR的新型疗法。
案例1：
2018年的一项临床研究，POF患者纳入标准为18～39岁、闭经持续时间>1年、1～2次FSH≥40U/L,HRT方案Premarin(0.625mg/d,25d）联合Provera(10mg/d，每月10d）治疗2年后经临床观察，均无成熟卵泡或未孕（排除染色体核型异常、男方因素，既往手术史或其他相关病理），将符合条件的16名患者随机分为两组：一组（n=6,2例患者取消UC-MSC移植方案）接受UC-MSC移植加HRT(UC-MSC组），另一组（n=8）接受UC-MSC联合胶原移植加HRT（胶原/UC-MSC组）。
方法：UC-MSCs移植是将5×106个UC-MSCs在阴道超声引导下单侧卵巢局部注入。胶原/UC-MSCs组是将UC-MSCs生长于胶原蛋白支架上，然后同UC-MSCs组进行移植。
结果：
与UC-MSC组比较，胶原/UC-MSCs更有效激活POF患者卵泡生长至排卵前阶段，且有助于卵巢功能的长期恢复，包括卵巢血流量、E2水平和卵泡发育。
案例2：
Gabr等人对30名卵巢早衰（POF）患者用G-CSF刺激后，从脊椎吸出60ml骨髓， 并在GMP条件下分离间充质干细胞（MSC）。将分离的MSC注入一侧卵巢。
在注射4周后，有26例患者（86.7％）表现出血清 FSH水平下降以及雌激素和AMH水平升高，并且这种变化在整个48周的随访期间一直保持。18名患者（60％）排卵，卵子大小在12-20毫米之间。有一名患者自发妊娠，而三名患者接受了IVF周期治疗。这项研究表明自体MSC可以改善DOR患者的病情。
以上研究结果显示，干细胞治疗可在一定程度上改善卵巢功能，有望成为DOR、POI、围绝经期综合征、反复辅助生殖失败患者新的治疗方法。但目前迫切需要开展规范的临床试验和多中心合作，以明确MSCs治疗DOR的适应症、禁忌症、给药方式、剂量、治疗周期，以及合适的细胞类型，客观、真实、完整地评估其有效性和安全性，为更多DOR患者带来治愈的希望。
参考资料
1、卵巢储备功能减退临床诊治专家共识-摘要 生殖医学杂志2022年4月
2、江苏省人医生殖中心 覃莲菊 卵巢功能减退？干细胞或许能帮您！
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